近日，我院實驗中心潘金順研究員、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院）周錦勇研究員、南京市中醫(yī)院倪敏副教授在《腫瘤基因》（Oncogene）雜志發(fā)表題為“CBX3通過CUL3/NRF2/GPX2軸抑制細(xì)胞鐵死亡從而促進(jìn)結(jié)直腸癌多藥耐藥（CBX3 promotes multidrug resistance by suppressing ferroptosis in colorectal carcinoma via the CUL3/NRF2/GPX2 axis）”的研究論文，該研究明確了異染色質(zhì)蛋白1 家族成員CBX3基因抑制化療藥物介導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡，而促進(jìn)結(jié)直腸癌多藥耐藥的機制。

化療耐藥性對結(jié)直腸癌的治療提出了重大挑戰(zhàn)。然而，化療耐藥過程的潛在機制尚不清楚。目前已知CBX3促進(jìn)結(jié)直腸癌的增殖和轉(zhuǎn)移。然而，CBX3在化療耐藥性中的作用和機制尚不清楚。本課題組的研究表明，結(jié)直腸癌患者化療后進(jìn)展組中CBX3表達(dá)水平更高。CBX3過表達(dá)增加了細(xì)胞對伊立替康和奧沙利鉑（結(jié)直腸癌一線化療藥物）的耐藥性。此外，CBX3抑制了與多藥耐藥性相關(guān)的細(xì)胞鐵死亡，鐵死亡激活劑阻止了CBX3過表達(dá)介導(dǎo)的細(xì)胞存活。

RNA測序顯示NRF2信號通路參與了這一過程。CBX3通過直接結(jié)合Cullin3（CUL3）的啟動子上調(diào)NRF2蛋白表達(dá)，抑制CUL3轉(zhuǎn)錄和CUL3介導(dǎo)的NRF2降解。此外，谷胱甘肽過氧化物酶2（GPX2）是CRC化療耐藥性CBX3-NRF2途徑的下游。在CBX3高表達(dá)的結(jié)直腸癌PDX模型實驗中，NRF2抑制劑ML385抑制腫瘤細(xì)胞GPX2表達(dá)，并促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡。我們的研究確定CBX3/NRF2/GPX2軸可能是介導(dǎo)CRC多藥耐藥性的新信號通路。本研究提出了結(jié)直腸癌治療的新策略，為克服化療耐藥提供可能。

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院潘金順研究員、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院）周錦勇研究員、南京市中醫(yī)院倪敏副教授為本論文共同通訊作者。南京醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系張志遠(yuǎn)教授為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系白小明副教授、南京醫(yī)科大學(xué)逸夫醫(yī)院病理科段廷紅、南京醫(yī)科大學(xué)工信學(xué)院生物信息學(xué)系邵嬌芳副教授為本文的共同第一作者。此工作得到國家自然科學(xué)基金、江蘇省重點研發(fā)計劃和江蘇省自然科學(xué)基金等項目資助。